Projekt A04

Neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von angeborener Nebennierenhyperplasie

Univ.-Prof. Dr. Nicole Reisch                                    
nicole.reisch(at)med.uni-muenchen.de
Medizinische Klinik und Poliklinik IV
Endokrinologie, Diabetologie
Klinikum der Universität München

Prof. Dr. Angela Hübner
angela.huebner(at)uniklinikum-dresden.de
Kinder- und Jugendmedizin Abt. Neuropädiatrie
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

PD Dr. Katrin Köhler
katrin.koehler(at)uniklinikum-dresden.de
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Molekulare Endokrinologie,
Labor für Klinische Forschung
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

Beteiligte WissenschaftlerInnen

Dr. med. Friederike Quitter – Clinician Scientist RISE
Dr. med. Matthias Auer – Clinician Scientist
Tina Schubert – PhD-Student

Projektbeschreibung

Project A04 beschäftigt sich mit der angeborenen Nebennierenhyperplasie. Im Deutschen wird diese Krankheit Adrenogenitales Syndrom (AGS) genannt. Sie ist eine genetisch bedingte, autosomal-rezessiv vererbbare Krankheit, bei der es durch verschiedene Mutationen in den Enzymen der Steroidhormonbiosynthese der Nebennierenrinde zu Störungen im Hormonstoffwechsel der Betroffenen kommt. Die häufigste Ursache ist ein Mangel des Enzyms 21-Hydroxylase. Die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten sind nicht optimal, da die angewandten Hormonsubstitutionen der natürlichen Hormonsekretion nicht ähneln und es sehr häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen der Glukokortikoid-Therapie kommt. Daher ist das Ziel dieses Projektes, die Entwicklung neuer Therapiestrategien für das AGS mit Fokus auf der therapeutischen Wirkung von MC2-Rezeptor-Antagonisten und pharmakologischen Chaperonen. Für funktionelle in vivo Tests dieser neuartigen Therapeutika wurde ein humanisiertes CYP21A2 Mausmodell entwickelt in welches verschiedene humane Mutationen eingebracht wurden. Diese Mauslinien sollen charakterisiert werden und später in der Medikamententestung Anwendung finden. Die bestehenden AGS-Datenbanken für Kinder und Erwachsene werden unter Wahrung der Kontinuität zu einer nationalen Datenbank zusammengefasst, die zukünftig eine hervorragende Datenbank für die translationale AGS-Forschung darstellen wird.

Ziele

(I) Entwicklung verbesserter antagonistischer Peptide, die den MC2R-Pathway unterdrücken
(II) Modellierung und Optimierung pharmakologischer Chaperone zur Steigerung der CYP21A2-Restenzymaktivität
(III) Charakterisierung und Nutzung der AGS-Mausmodelle für in vivo Tests von Peptiden und Chaperonen
(IV) Einrichtung einer nationalen kombinierten AGS-Datenbank für Kinder und Erwachsene

Doktorarbeit

Tina Schubert: Novel therapeutic approaches for congenital adrenal hyperplasia (2017-2021)

Preise

2018 – Dietrich-Knorr Prize of the German Society for Paediatric Endocrinology and Diabetology (to Angela Hübner and Katrin Köhler)

Publications

Hoyer-Kuhn H, Huebner A, Richter-Unruh A, Bettendorf M, Rohrer T, Kapelari K, Riedl S, Mohnike K, Dörr HG, Roehl FW, Fink K, Holl RW, Woelfle J. Hydrocortisone dosing in children with classic congenital adrenal hyperplasia: results of the German/Austrian registry. Endocr Connect. 2021;10:561-569.

Nowotny HF, Auer MK, Lottspeich C, Schmidt H, Dubinski I, Bidlingmaier M, Adaway J, Hawley J, Keevil B, Reisch N. Salivary profiles of 11-oxygenated androgens follow a diurnal rhythm in patients with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2021:dgab446.

Auer MK, Gebert D, Biedermann SV, Bindila L, Stalla G, Reisch N, Kopczak A, Fuss J. Altered endocannabinoid-dynamics in craniopharyngioma patients and their association with HPA-axis disturbances. Eur J Endocrinol. 2021:EJE-21-0178.R1.

Auer MK, Paizoni L, Neuner M, Lottspeich C, Schmidt H, Bidlingmaier M, Hawley J, Keevil B, Reisch N. 11-oxygenated androgens and their relation to hypothalamus-pituitary-gonadal-axis disturbances in adults with congenital adrenal hyperplasia. J Steroid Biochem Mol Biol. 2021;212:105921.

Claahsen-van der Grinten HL, Speiser PW, Ahmed SF, Arlt W, Auchus RJ, Falhammar H, Flück CE, Guasti L, Huebner A, Kortmann BBM, Krone N, Merke DP, Miller WL, Nordenström A, Reisch N, Sandberg DE, Stikkelbroeck NMML, Touraine P, Utari A, Wudy SA, White PC. Congenital adrenal hyperplasia – current insights in pathophysiology, diagnostics and management. Endocr Rev. 2021:bnab016.

Merke DP, Mallappa A, Arlt W, Brac de la Perriere A, Lindén Hirschberg A, Juul A, Newell-Price J, Perry CG, Prete A, Rees DA, Reisch N, Stikkelbroeck N, Touraine P, Maltby K, Treasure FP, Porter J, Ross RJ. Modified-release hydrocortisone in congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:e2063-e2077.

Nowotny H, Ahmed SF, Bensing S, Beun JG, Brösamle M, Chifu I, Claahsen van der Grinten H, Clemente M, Falhammar H, Hahner S, Husebye E, Kristensen J, Loli P, Lajic S, Reisch N; Endo ERN (MTG1). Therapy options for adrenal insufficiency and recommendations for the management of adrenal crisis. Endocrine. 2021;71:586-594.

Claahsen-van der Grinten HL, Stikkelbroeck N, Falhammar H, Reisch N. Management of endocrine disease: Gonadal dysfunction in congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2021;184:R85-R97.

Verhees MJM, Engels M, Span PN, Sweep FCGJ, van Herwaarden AE, Falhammar H, Nordenström A, Webb EA, Richter-Unruh A, Bouvattier C, de la Perrière AB, Arlt W, Reisch N, Köhler B, Rapp M, Stikkelbroeck NMML, Roeleveld N, Claahsen-van der Grinten HL. Quality of life in men with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:626646.

Auer MK, Paizoni L, Hofbauer LC, Rauner M, Chen Y, Schmidt H, Hübner A, Bidlingmaier M, Reisch N. Effects of androgen excess and glucocorticoid exposure on bone health in adult patients with 21-hydroxylase deficiency. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;105734

Reisch N. Review of health problems in adult patients with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2019;127:171–177

Koehler K, Hmida D, Schlossmann J, Landgraf D, Reisch N, Schuelke M, Huebner A. Homozygous mutation in murine retrovirus integration site 1 gene associated with a non-syndromic form of isolated familial achalasia. Neurogastroenterol Motil. 2020;e13923

Koehler K, Hackmann K, Landgraf D, Schubert T, Shakiba M, Kariminejad A, Huebner A. Homozygous deletion of the entire AAAS gene in a triple A syndrome patient. Eur J Med Genet. 2019;62:103665

Lottspeich C, Müller-Lisse U, Seiler L, Schmitt-Graeff AH, Reincke M, Reisch N. Three Cases of Testicular Adrenal Rest Tumors in Congenital Adrenal Hyperplasia-A Diagnostic and Therapeutic Challenge. Urology. 2019;129:24–28

Paizoni L, Auer MK, Schmidt H, Hübner A, Bidlingmaier M, Reisch N. Effect of androgen excess and glucocorticoid exposure on metabolic risk profiles in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;197:105540.

Reisch N. Pregnancy in Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019;48:619–641

Reisch N, Taylor AE, Nogueira EF, Asby DJ, Dhir V, Berry A, Krone N, Auchus RJ, Shackleton CHL, Hanley NA, Arlt W. Alternative pathway androgen biosynthesis and human fetal female virilization. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116:22294–22299

Auer M, Krumbholz A, Bidlingmaier M, Thieme D, Reisch N. Steroid 17-hydroxyprogesterone in hair is a potential long-term biomarker of androgen control in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Neuroendocrinology. 2019. doi:10.1159/000504672