Projekt 14

Genetische und umweltbedingte Einflüsse auf die Gefäßfunktion bei primärem Aldosteronismus

Prof. Dr. med. Felix Beuschlein
felix.beuschlein[at]usz.ch
Department of Internal Medicine IV, Endocrinology, LMU Klinikum München
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung, Universitätsspital Zürich, Zurich, Switzerland

Dr. med. Holger Schneider
holger.schneider[at]med.uni-muenchen.de
Department of Internal Medicine IV, Endocrinology, LMU Klinikum München

Prof. Dr. med. Thomas Gudermann
Thomas.gudermann[at]lrz.uni-muenchen.de
Walther Straub Institute of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Medicine, LMU Munich

Prof. Dr. rer. nat. Michael Mederos y Schnitzler
mederos[at]lrz.uni-muenchen.de
Walther Straub Institute of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Medicine, LMU Munich

Wissenschaftliche Mitarbeiter:

Twinkle Vohra (Postdoc)

Moaz Alkaboni (PhD student)

Michaela Höhne (TA)

Projektbeschreibung:

Die Ursachen für die übermäßige kardiovaskuläre Morbidität bei Patienten mit primärem Aldosteronismus (PA) sind nicht eindeutig geklärt, aber wahrscheinlich spielen sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren eine Rolle, die sowohl die Aldosteronsekretion als auch deren schädliche Wirkung auf die Zielgewebe beeinflussen. Klinische Studien deuten darauf hin, dass die Aufnahme von Salz und Fett in der Nahrung zu den relevanten Umweltfaktoren gehört. Es ist noch nicht bekannt, ob diese Faktoren die schädlichen Auswirkungen von Aldosteron auf die Gefäßstruktur und -funktion lediglich verstärken oder ob die Hypersekretion von Nebennierensteroiden durch die Ernährung noch verschlimmert wird.

In der zweiten Förderperiode zielen wir daher darauf ab, die Prozesse, die den Gefäßumbau bei PA steuern, genauer zu verstehen und innovative Wege zur Therapie zu definieren. Therapeutische Fortschritte wären höchstwahrscheinlich auch bei essentieller Hypertonie anwendbar und hätten somit eine enorme Bedeutung für die öffentliche Gesundheit.

Konkret wollen wir die Wechselwirkungen zwischen ernährungsbedingten Umweltstressoren und endogenem Hyperaldosteronismus charakterisieren. Ein besonderer Schwerpunkt liegt dabei auf den Auswirkungen auf die Nebennieren und das Herz-Kreislauf-System. Wir sind bestrebt, pathophysiologisch geleitete Therapien zu entwickeln, die gleichzeitig die Übersekretion der Nebenniere und kardiovaskuläre Fehlreaktionen angehen.

Ziele:

(I) Bestimmung der kombinierten Auswirkungen von Mineralokortikoidüberschuss und Ernährungsstress auf die kardiovaskuläre und adrenale Funktion auf Gewebeebene.

(II) Identifizierung von Nebennieren- und Gefäßzelltypen, die von Aldosteron und Umweltstressoren betroffen sind.

(III) Ermittlung des Nutzens neuartiger therapeutischer molekularer Mechanismen, die die gewebeschützenden mechanosensitiven Gefäßreflexe und die Normalisierung der Mineralokortikoidproduktion der Nebenniere bei ernährungsbedingtem endogenem Hyperaldosteronismus betreffen.

Publikationen:

Brunnenkant L, Meng Y, Sun J, Gonzalez Marques J, Koletzko B, Mederos y Schnitzler M, Gudermann T, Williams TA, Beuschlein F, Heinrich DA, Adolf C, Reincke M, Schneider H. The epoxyeicosatrienoic pathway is intact in endothelial and smooth muscle cells exposed to aldosterone excess. bioRxiv 2021.

Erdogmus S, Storch U, Danner L, Becker J, Winter M, Ziegler N, Wirth A, Offermanns S, Hoffmann C, Gudermann T, Mederos y Schnitzler M. Helix 8 is the essential structural motif of mechanosensitive GPCRs. Nat Commun 2019; 10:5784

Murakami M, Rhayem Y, Kunzke T, Sun N, Feuchtinger A, Ludwig P, Strom TM, Gomez-Sanchez C, Knösel T, Kirchner T, Williams TA, Reincke M, Walch AK, Beuschlein F. In situ metabolomics of aldosterone-producing adenomas. JCI Insight 2019; 4:e130356

Yang Y, Gomez-Sanchez CE, Jaquin D, Aristizabal Prada ET, Meyer LS, Knosel T, Schneider H, Beuschlein F, Reincke M, Williams TA. Primary Aldosteronism: KCNJ5 Mutations and Adrenocortical Cell Growth. Hypertension 2019; 74:809-816

Heinrich DA, Adolf C, Holler F, Lechner B, Schneider H, Riester A, Nirschl N, Sturm L, Wang X, Ladurner R, Seidensticker M, Bidlingmaier M, Beuschlein F, Reincke M. Adrenal Insufficiency After Unilateral Adrenalectomy in Primary Aldosteronism: Long-Term Outcome and Clinical Impact. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104:5658-5664

Perez-Rivas LG, Rhayem Y, Sabrautzki S, Hantel C, Rathkolb B, Hrabe de Angelis M, Reincke M, Beuschlein F, Spyroglou A. Genetic characterization of a mouse line with primary aldosteronism. J Mol Endocrinol 2017; 58:67-78

Schubert KM, Qiu J, Blodow S, Wiedenmann M, Lubomirov LT, Pfitzer G, Pohl U, Schneider H. The AMP-Related Kinase (AMPK) Induces Ca(2+)-Independent Dilation of Resistance Arteries by Interfering With Actin Filament Formation. Circ Res 2017; 121:149-161

Kirsch J, Schneider H, Pagel JI, Rehberg M, Singer M, Hellfritsch J, Chillo O, Schubert KM, Qiu J, Pogoda K, Kameritsch P, Uhl B, Pircher J, Deindl E, Muller S, Kirchner T, Pohl U, Conrad M, Beck H. Endothelial Dysfunction, and A Prothrombotic, Proinflammatory Phenotype Is Caused by Loss of Mitochondrial Thioredoxin Reductase in Endothelium. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; 36:1891-1899