Projekt A07

Immunmetabolische Regulation der Glukokortikoidproduktion in der Nebenniere und der peripheren Glukokortikoidsignale

Vasileia Ismini Alexaki, PhD 
vasileiaismini.alexaki(at)uniklinikum-dresden.de 
Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Hospital Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden 

Wissenschaftliche Mitarbeiter:

Ivona Mateska – Postdoc

Christine Mund-Technical assistant

Projektbeschreibung:

Glukokortikoide sind wichtige klinische Instrumente für die Behandlung vieler entzündlicher Erkrankungen. Wir wollen herausfinden, wie der zelluläre Stoffwechsel die Produktion und Funktion von Glucocorticoiden regulieren kann. Wir fanden heraus, dass eine akute Entzündung den mitochondrialen oxidativen Stoffwechsel beeinträchtigt und den intra-adrenalen Succinatspiegel erhöht, was wiederum die Glukokortikoidsynthese in den Nebennierenrindenzellen hemmt und somit eine mechanistische Erklärung für die Funktionsstörung der Nebenniere bei schweren Entzündungen liefert. Wir konnten auch zeigen, dass bei chronischen Entzündungen im Rahmen der Adipositas lipidomische Veränderungen und insbesondere Veränderungen im Arachidonsäurestoffwechsel eine erhöhte Glukokortikoidproduktion in der Nebennierenrinde bewirken. Darüber hinaus untersuchen wir, wie sich Immunsignale auf die Glukokortikoidfunktion auswirken, und konzentrieren uns dabei auf IL-4, das ein zentraler Mediator der Typ-2-Immunität ist. Wir haben IL-4 als negativen Regulator der Glukokortikoidrezeptorfunktion (GR) identifiziert. Darüber hinaus hemmen Polyamine, d. h. Arginin-Metaboliten, die IL-4-Wirkungen vermitteln, auch die Glucocorticoid-Signalübertragung. Diese Mechanismen werden im Fettgewebe und in den Knochen untersucht.

Publikationen:

  1. Michailidou Z, Gomez-Salazar M, Alexaki VI. Innate Immune Cells in the Adipose Tissue in Health and Metabolic Disease. J Innate Immun. 2021 Apr 13:1-27.
  2. A Witt$, P Mirtschink$, A Palladini$, I Mateska, H Abdelmegeed, M Grzybek, B Wielockx, M Peitzsch, Ü Coskun, T Chavakis, VIAlexaki. Obesity-associated lipidomic remodeling of the adrenal gland indicates an important role of the Fads2-arachidonic acid axis in adrenocortical hormone production. BioRxiv, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.09.04.282905 $ equal contribution
  3. Alexaki VI, Henneicke H. The Role of Glucocorticoids in the Management of COVID-19. Horm Metab Res. 2021 Jan;53(1):9-15.
  4. Mateska I, Nanda K, Dye NA,, Alexaki VI, Eaton S. RANGE OF SHH SIGNALLING IN ADRENAL GLAND IS LIMITED BY MEMBRANE CONTACT IN CILIATED CELLS. J Cell Biol, 2020. Dec 7;219(12):e201910087.
  5. Alissafi T, Kalafati L, Lazari M, Filia A, Kloukina I, Manifava M, Lim JH, Alexaki VI, Ktistakis NT, Doskas T, Garinis GA, Chavakis T, Boumpas DT, Verginis P.Mitochondrial Oxidative Damage Underlies Regulatory T Cell Defects in Autoimmunity. Cell Metab. 2020 Oct 6;32(4):591-604.e7
  6. Chung KJ, Chatzigeorgiou A, Economopoulou M, Garcia-Martin R, Alexaki VI, Mitroulis I, Nati M, Gebler J, Ziemssen T, Goelz SE, Phieler J, Lim JH, Karalis KP, Papayannopoulou T, Blüher M, Hajishengallis G, Chavakis T. A self-sustained loop of inflammation-driven inhibition of beige adipogenesis in obesity.  Nat Immunol. 2017 Jun;18(6):654-664.
  7. Ziogas A$, Maekawa T$, Wiessner JR, Le TT, Sprott D, Troullinaki M, Neuwirth A, Anastasopoulou V, Grossklaus S, Chung KJ, Sperandio M, Chavakis T*, Hajishengallis G*, Alexaki VI*. DHEA Inhibits Leukocyte Recruitment through Regulation of the Integrin Antagonist DEL-1. J Immunol 2020; 204:1214-1224 $* equal contribution
  8. Alexaki VI, Fodelianaki G, Neuwirth A, Mund C, Kourgiantaki A, Ieronimaki E, Lyroni K, Troullinaki M, Fujii C, Kanczkowski W, Ziogas A, Peitzsch M, Grossklaus S, Sönnichsen B, Gravanis A, Bornstein SR, Charalampopoulos I, Tsatsanis C, Chavakis T. DHEA inhibits acute microglia-mediated inflammation through activation of the TrkA-Akt1/2-CREB-Jmjd3 pathway. Mol Psychiatry 2018; 23:1410-1420
  9. Fodelianaki G, Lansing F, Bhattarai P, Troullinaki M, Zeballos MA, Charalampopoulos I, Gravanis A, Mirtschink P, Chavakis T, Alexaki VI. Nerve Growth Factor modulates LPS – induced microglial glycolysis and inflammatory responses. Exp Cell Res 2019; 377:10-16
  10. Henneicke H, Gasparini SJ, Brennan-Speranza TC, Zhou H, Seibel MJ. Glucocorticoids and bone: local effects and systemic implications. Trends Endocrinol Metab 2014; 25:197-211
  11. Brennan-Speranza TC, Henneicke H, Gasparini SJ, Blankenstein KI, Heinevetter U, Cogger VC, Svistounov D, Zhang Y, Cooney GJ, Buttgereit F, Dunstan CR, Gundberg C, Zhou H, Seibel MJ.. Osteoblasts mediate the adverse effects of glucocorticoids on fuel metabolism. J Clin Invest 2012; 122:4172-4189 * equal contribution
  12. Henneicke H, Herrmann M, Kalak R, Brennan-Speranza TC, Heinevetter U, Bertollo N, Day RE, Huscher D, Buttgereit F, Dunstan CR, Seibel MJ, Zhou H. Corticosterone selectively targets endo-cortical surfaces by an osteoblast-dependent mechanism. Bone 2011; 49:733-742
  13. Henneicke H, Li J, Kim S, Gasparini SJ, Seibel MJ, Zhou H.Chronic Mild Stress Causes Bone Loss via an Osteoblast-Specific Glucocorticoid-Dependent Mechanism. Endocrinology 2017; 158:1939-1950