Geschlechtsdimorphismus der Wirkung von Nebennierenhormonen in Stoffwechselgeweben

Hauptforscher:innen

Wissenschaftliche Mitarbeiter:innen

Nina Henriette Uhlenhaut – PI
Celine Jouffe – Postdoc
Aikaterini Mechtidou – PhD

Projektbeschreibung

Das Projekt A09 befasst sich mit der Überaktivierung der Nebennierenfunktion und der Glucocorticoid (GC)-Signalübertragung, die zu schweren Stoffwechselkomplikationen führen. Als Haupteffektoren der Nebenniere sind GCs wesentliche Regulatoren von Physiologie und Stoffwechsel. Sowohl in Studien mit Nagetieren als auch in klinischen Studien hat sich gezeigt, dass sich GCs unterschiedlich auf Männchen und Weibchen auswirken. Unser Projekt zielt darauf ab, die molekularen und epigenetischen Mechanismen zu identifizieren, die der bei Nagetieren und Menschen beobachteten geschlechtsdimorphen Reaktion auf Nebennierensteroide zugrunde liegen. Mithilfe von RNASeq- und ChIPseq-Profilen wollen wir metabolische GC-gesteuerte, geschlechtsdimorphe Regulatoren sowohl auf der miRNA- als auch auf der Transkriptionsfaktor-Bindungsebene identifizieren. Durch die Modulation dieser identifizierten Effektoren der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) hoffen wir, einen Beitrag zur Linderung der Symptome eines GC-Überschusses zu leisten, die bei einem Geschlecht ausgeprägter oder häufiger auftreten können.

Ziele

(I) Definition und funktionelle Bewertung von geschlechtsdimorphen microRNAs im Fettgewebe, die durch Nebennierensteroide gesteuert werden

(II) Kartierung der genomweiten geschlechtsspezifischen Chromatinbindung durch den Glucocorticoid-Rezeptor (GR), um Co-Regulatoren zu identifizieren, die adrenale Signale weiterleiten

PhD/MD-Thesis

Aikaterini Mechtidou: ‘Chromatin modifiers mediating genomic GR actions’; PhD thesis started fall 2017

Publikationen

Glantschnig C, Koenen M, Gil-Lozano M, Karbiener M, Pickrahn I, Williams-Dautovich J, Patel R, Cummins CL, Giroud M, Hartleben G, Vogl E, Blüher M, Tuckermann J, Uhlenhaut H, Herzig S, Scheideler M. A miR-29a-driven negative feedback loop regulates peripheral glucocorticoid receptor signaling. FASEB J. 2019; 33: 5924–41.

Glantschnig C, Mattijssen F, Vogl ES, Khan AA, Garcia MR, Fischer K, Müller T, Uhlenhaut H, Nawroth P, Scheideler M, Rose AJ, Pellegata N, Herzig S. The glucocorticoid receptor in brown adipocytes is dispensable for the systemic control of energy homeostasis through brown adipose tissue. EMBO Rep.

Rose AJ, Herzig S. Metabolic control through glucocorticoid hormones: An update. Mol. Cell. Endocrinol. 2013; 380: 65–78.

Greulich F, Hemmer MC, Rollins DA, Rogatsky I, Uhlenhaut NH. There goes the neighborhood: Assembly of transcriptional complexes during the regulation of metabolism and inflammation by the glucocorticoid receptor. Steroids, 2016.

De Guia RM, Rose AJ, Sommerfeld A, Seibert O, Strzoda D, Zota A, Feuchter Y, Krones-Herzig A, Sijmonsma T, Kirilov M, Sticht C, Dallinga-thie G, Diederichs S, Klöting N, Blüher M, Diaz B, Herzig S. microRNA-379 couples glucocorticoid hormones to dysfunctional lipid homeostasis. EMBO J. 2014; 34: 1–17.

Quagliarini F, Mir AA, Balazs K, Wierer M, Dyar KA, Jouffe C, Makris K, Hawe J, Heinig M, Filipp FV, Barish GD, Uhlenhaut NH. Cistromic Reprogramming of the Diurnal Glucocorticoid Hormone Response by High-Fat Diet. Mol. Cell 2019; 76: 531-545.e5.

Hemmer MC, Wierer M, Schachtrup K, Downes M, Hübner N, Evans RM, Uhlenhaut NH. E47 modulates hepatic glucocorticoid action. Nat. Commun. 2019; 10: 306.

Greulich F, Mechtidou A, Horn T, Uhlenhaut NH. Protocol for using heterologous spike-ins to normalize for technical variation in chromatin immunoprecipitation. STAR Protoc. 2021;2(3):100609. Published 2021 Jun 16.

Greulich F, Wierer M, Mechtidou A, Gonzalez-Garcia O, Uhlenhaut NH. The glucocorticoid receptor recruits the COMPASS complex to regulate inflammatory transcription at macrophage enhancers. Cell Rep. 2021;34(6):108742.