Adjuvante radiosensibilisierende Therapie von metastasierten chromaffinen Zelltumoren, die auf den SDHB/HIF2a-assoziierten Metabolismus abzielt, in Kombination mit 177Lu-DOTATATE
Hauptforscher:innen
Dr. Susan Richter
Susan.richter[at]uniklinikum-dresden.de
Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin,
Uniklinikum Carl Gustav Carus,
Technische Universität Dresden
Prof. Dr. rer. medic. habil. Jens Pietzsch
j.pietzsch[at]hzdr.de
Abteilung für Radiopharmazeutische und Chemische Biologie,
Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung,
Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) und
Fakultät Chemie und Lebensmittelchemie,
Bereich Mathematik und Naturwissenschaften,
Technische Universität Dresden und Chemische Biologie,
Helmholtz- Zentrums Dresden Rossendorf (HZDR)
PD Dr. rer. nat. habil. Christian G. Ziegler
Christian.ziegler[at]uniklinikum-dresden.de
Molekulare Endokrinologie,
Medizinische Fakultät der Universität Dresden,
Technische Universität Dresden
Wissenschaftliche Mitarbeiter:innen
Martin Ullrich – Postdoc
Christin Neuber – Postdoc
Markus Laube – Postdoc
Projektbeschreibung
Ziel des Projekts B10 ist die Etablierung neuer Therapiemöglichkeiten für metastatische Phäochromozytome und Paragangliome (PPGLs). Dabei handelt es sich um seltene hormonproduzierende Tumore der Nebenniere, für die es derzeit keine effektive Standardtherapie gibt. Metastatische PPGLs werden oft durch deletäre Mutationen im Succinatdehydrogenase B-Gen (SDHB) verursacht und sind durch eine erhöhte Expression des Hypoxie-induzierten Faktors 2α (HIF2α) charakterisiert. Während des Projektes werden genetisch veränderte Maus-Phäochromozytom-Zelllinien erzeugt, bei denen HIF2α überexprimiert und SDHB inaktiviert ist. Diese Zellmodelle werden anschließend für In-vitro- und In-vivo-Tests von potenziellen Therapeutika verwendet. Das Ziel besteht darin, Inhibitoren zu identifizieren, die in Kombination mit einer Peptidrezeptor-vermittelten 177Lu-DOTATATE-Endoradiotherapie wirken und durch adjuvante und/oder radiosensibilisierende Effekte die Heilungschancen der Patienten erhöhen.
Ziele:
(I) Herstellung und Charakterisierung von murinen Phäochromozytom-Zelllinien, die humane Phäochromozytome und Paragangliome mit HIF2α-Aktivierung und SDH-Funktionsverlust nachbilden.
(II) Entwicklung von PPGL-Allotransplantationsmodellen in Mäusen für die Evaluierung von potenziellen Therapeutika in vivo.
(III) Identifizierung von potenziellen bifunktionellen chemo- und/oder radiosensibilisierenden Therapeutika zur Behandlung von PPGLs mit HIF2α-Aktivierung und SDH-Funktionsverlust.
PhD/MD- Arbeit
Metastatisches Phäochromozytom und Paragangliom: Zellmodelle mit Aktivierung von Hypoxie-induziertem Faktor 2α und Funktionsverlust von Succinatdehydrogenase (Lisa Naumann, 2018 – 2021)
Evaluierung von adjuvanten radiosensibilisierenden Behandlungsstrategien in Kombination mit 177Lu-DOTATATE in murinen Allotransplantationsmodellen metastasierender Phäochromozytome und Paragangliome (Verena Seifert, 2017-2021)
Publikationen
Richter S, Gieldon L, Pang Y, Peitzsch M, Huynh T, Leton R, Viana B, Ercolino T, Mangelis A, Rapizzi E, Menschikowski M, Aust D, Kroiss M, Beuschlein F, Gudziol V, Timmers H, Lenders J, Mannelli M, Cascon A, Pacak K, Robledo M, Eisenhofer G, Klink B. Metabolome-guided genomics to identify mutations in isocitrate dehydrogenase, fumarate hydratase and succinate dehydrogenase genes in pheochromocytoma and paraganglioma. Genet. Med. accepted for publication 7 Jun 2018.
Ullrich M, Liers J, Bergmann R, Peitzsch M, Feldmann A, Sommer U, Richter S, Bornstein SR, Bachmann M, Eisenhofer G, Ziegler CG, Pietzsch J. Metastatic Spread of Mouse Pheochromocytoma Cells in Allograft Models Featuring Different Immunologic Phenotypes. Endocr. Relat. Cancer. preliminary acceptance 27 Jun 2018
Bechmann N, Ehrlich H, Eisenhofer G, Ehrlich A, Meschke S, Ziegler CG, Bornstein SR. Anti-Tumorigenic and Anti-Metastatic Activity of the Sponge-Derived Marine Drugs Aeroplysinin-1 and Isofistularin-3 against Pheochromocytoma In Vitro. Mar Drugs. 2018 May 20;16(5).