Projekt B10 – 1.Förderperiode

Prof.Dr.rer.medic.habil. Jens Pietzsch_PhD.Susan Richter_Dr. rer. nat.Christian Ziegler

Dr. Susan Richter
Susan.richter[at]uniklinikum-dresden.de
Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin,
Uniklinikum Carl Gustav Carus,
Technische Universität Dresden

Prof. Dr. rer. medic. habil. Jens Pietzsch
j.pietzsch[at]hzdr.de
Abteilung für Radiopharmazeutische und Chemische Biologie,
Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung,
Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) und
Fakultät Chemie und Lebensmittelchemie,
Bereich Mathematik und Naturwissenschaften,
Technische Universität Dresden und Chemische Biologie,
Helmholtz- Zentrums Dresden Rossendorf (HZDR)

PD Dr. rer. nat. habil. Christian G. Ziegler
Christian.ziegler[at]uniklinikum-dresden.de
Molekulare Endokrinologie,
Medizinische Fakultät der Universität Dresden,
Technische Universität Dresden

Beteiligte Wissenschaftler:

Martin Ullrich – Postdoc
Christin Neuber – Postdoc
Markus Laube – Postdoc

Projektbeschreibung:

Ziel des Projekts B10 ist die Etablierung neuer Therapiemöglichkeiten für metastatische Phäochromozytome und Paragangliome (PPGLs). Dabei handelt es sich um seltene hormonproduzierende Tumore der Nebenniere, für die es derzeit keine effektive Standardtherapie gibt. Metastatische PPGLs werden oft durch deletäre Mutationen im Succinatdehydrogenase B-Gen (SDHB) verursacht und sind durch eine erhöhte Expression des Hypoxie-induzierten Faktors 2α (HIF2α) charakterisiert. Während des Projektes werden genetisch veränderte Maus-Phäochromozytom-Zelllinien erzeugt, bei denen HIF2α überexprimiert und SDHB inaktiviert ist. Diese Zellmodelle werden anschließend für In-vitro- und In-vivo-Tests von potenziellen Therapeutika verwendet. Das Ziel besteht darin, Inhibitoren zu identifizieren, die in Kombination mit einer Peptidrezeptor-vermittelten 177Lu-DOTATATE-Endoradiotherapie wirken und durch adjuvante und/oder radiosensibilisierende Effekte die Heilungschancen der Patienten erhöhen.

Unterstützende radiosensibilisierende Therapie von metastatischen Chromaffinzell- Tumoren fokussiert auf SDHB/HIF2α-vermittelte Stoffwechselwege in Kombination mit 177Lu-DOTATATE

(I) Herstellung und Charakterisierung von murinen Phäochromozytom-Zelllinien, die humane Phäochromozytome und Paragangliome mit HIF2α-Aktivierung und SDH-Funktionsverlust nachbilden.

(II) Entwicklung von PPGL-Allotransplantationsmodellen in Mäusen für die Evaluierung von potenziellen Therapeutika in vivo.

(III) Identifizierung von potenziellen bifunktionellen chemo- und/oder radiosensibilisierenden Therapeutika zur Behandlung von PPGLs mit HIF2α-Aktivierung und SDH-Funktionsverlust.

PhD/MD- Arbeit:

Metastatisches Phäochromozytom und Paragangliom: Zellmodelle mit Aktivierung von Hypoxie-induziertem Faktor 2α und Funktionsverlust von Succinatdehydrogenase (Lisa Naumann, 2018 – 2021)

Evaluierung von adjuvanten radiosensibilisierenden Behandlungsstrategien in Kombination mit 177Lu-DOTATATE in murinen Allotransplantationsmodellen metastasierender Phäochromozytome und Paragangliome (Verena Seifert, 2017-2021)

Publikationen:

Richter S, Gieldon L, Pang Y, Peitzsch M, Huynh T, Leton R, Viana B, Ercolino T, Mangelis A, Rapizzi E, Menschikowski M, Aust D, Kroiss M, Beuschlein F, Gudziol V, Timmers H, Lenders J, Mannelli M, Cascon A, Pacak K, Robledo M, Eisenhofer G, Klink B. Metabolome-guided genomics to identify mutations in isocitrate dehydrogenase, fumarate hydratase and succinate dehydrogenase genes in pheochromocytoma and paraganglioma. Genet. Med. accepted for publication 7 Jun 2018.

Ullrich M, Liers J, Bergmann R, Peitzsch M, Feldmann A, Sommer U, Richter S, Bornstein SR, Bachmann M, Eisenhofer G, Ziegler CG, Pietzsch J. Metastatic Spread of Mouse Pheochromocytoma Cells in Allograft Models Featuring Different Immunologic Phenotypes. Endocr. Relat. Cancer. preliminary acceptance 27 Jun 2018

Bechmann N, Ehrlich H, Eisenhofer G, Ehrlich A, Meschke S, Ziegler CG, Bornstein SR. Anti-Tumorigenic and Anti-Metastatic Activity of the Sponge-Derived Marine Drugs Aeroplysinin-1 and Isofistularin-3 against Pheochromocytoma In Vitro. Mar Drugs. 2018 May 20;16(5).