Projekt B10

Prof.Dr.rer.medic.habil. Jens Pietzsch_PhD.Susan Richter_Dr. rer. nat.Christian Ziegler

Dr. Susan Richter
Susan.richter[at]uniklinikum-dresden.de
Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin,
Uniklinikum Carl Gustav Carus,
Technische Universität Dresden

Prof. Dr. rer. medic. habil. Jens Pietzsch
j.pietzsch[at]hzdr.de
Abteilung für Radiopharmazeutische und Chemische Biologie,
Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung,
Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR)
und Fakultät Chemie und Lebensmittelchemie,
Bereich Mathematik und Naturwissenschaften,
Technische Universität Dresden und Chemische Biologie,
Helmholtz- Zentrums Dresden Rossendorf (HZDR)

PD Dr. rer. nat. habil. Christian G. Ziegler
Christian.ziegler[at]uniklinikum-dresden.de
Molekulare Endokrinologie,
Medizinische Fakultät der Universität Dresden,
Technische Universität Dresden

Beteiligte Wissenschaftler:

Martin Ullrich – Postdoc
Christin Neuber – Postdoc
Markus Laube – Postdoc

Projektbeschreibung:

Ziel des Projekts B10 ist die Etablierung neuer Therapiemöglichkeiten für metastatische Phäochromozytome und Paragangliome (PPGLs). Dabei handelt es sich um seltene hormonproduzierende Tumore der Nebenniere, für die es derzeit keine effektive Standardtherapie gibt. Metastatische PPGLs werden oft durch deletäre Mutationen im Succinatdehydrogenase B-Gen (SDHB) verursacht und sind durch eine erhöhte Expression des Hypoxie-induzierten Faktors 2α (HIF2α) charakterisiert. Während des Projektes werden genetisch veränderte Maus-Phäochromozytom-Zelllinien erzeugt, bei denen HIF2α überexprimiert und SDHB inaktiviert ist. Diese Zellmodelle werden anschließend für In-vitro- und In-vivo-Tests von potenziellen Therapeutika verwendet. Das Ziel besteht darin, Inhibitoren zu identifizieren, die in Kombination mit einer Peptidrezeptor-vermittelten 177Lu-DOTATATE-Endoradiotherapie wirken und durch adjuvante und/oder radiosensibilisierende Effekte die Heilungschancen der Patienten erhöhen.

Unterstützende radiosensibilisierende Therapie von metastatischen Chromaffinzell- Tumoren fokussiert auf SDHB/HIF2α-vermittelte Stoffwechselwege in Kombination mit 177Lu-DOTATATE

(I) Herstellung und Charakterisierung von murinen Phäochromozytom-Zelllinien, die humane Phäochromozytome und Paragangliome mit HIF2α-Aktivierung und SDH-Funktionsverlust nachbilden.

(II) Entwicklung von PPGL-Allotransplantationsmodellen in Mäusen für die Evaluierung von potenziellen Therapeutika in vivo.

(III) Identifizierung von potenziellen bifunktionellen chemo- und/oder radiosensibilisierenden Therapeutika zur Behandlung von PPGLs mit HIF2α-Aktivierung und SDH-Funktionsverlust.

PhD/MD- Arbeit:

Evaluierung von adjuvanten radiosensibilisierenden Behandlungsstrategien in Kombination mit 177Lu-DOTATATE in murinen Allotransplantationsmodellen metastasierender Phäochromozytome und Paragangliome (Verena Seifert, 2017-2021)

Publikationen:

Seifert V, Richter S, Bechmann N, Bachmann M, Ziegler CG, Pietzsch J, Ullrich M. HIF2alpha-Associated Pseudohypoxia Promotes Radioresistance in Pheochromocytoma: Insights from 3D Models. Cancers (Basel). 2021 Jan 21;13(3):385.

Bechmann N, Moskopp ML, Ullrich M, Calsina B, Wallace PW, Richter S, Friedemann M, Langton K, Fliedner SMJ, Timmers HJLM, Nölting S, Beuschlein F, Fassnacht M, Prejbisz A, Pacak K, Ghayee HK, Bornstein SR, Dieterich P, Pietzsch J, Wielockx B, Robledo M, Qin N, Eisenhofer G. HIF2α supports pro-metastatic behavior in pheochromocytomas/paragangliomas. Endocr Relat Cancer. 2020 Nov;27(11):625-640.

Wallace PW, Conrad C, Brückmann S, Pang Y, Caleiras E, Murakami M, Korpershoek E, Zhuang Z, Rapizzi E, Kroiss M, Gudziol V, Timmers HJLM, Mannelli M, Pietzsch J, Beuschlein F, Pacak K, Robledo M, Klink B, Peitzsch M, Gill AJ, Tischler AS, de Krijger RR, Papathomas T, Aust D, Eisenhofer G, Richter S. Metabolomics, machine learning and immunohistochemistry to predict succinate dehydrogenase mutational status in phaeochromocytomas and paragangliomas. J Pathol. 2020; 251: 378–387.

Laube M, Gassner C, Kniess T, Pietzsch J. Synthesis and Cyclooxygenase Inhibition of Sulfonamide-Substituted (Dihydro)Pyrrolo[3,2,1- hi]indoles and Their Potential Prodrugs. Molecules. 2019 Oct 22;24(20):3807.

Ullrich M, Richter S, Seifert V, Hauser S, Calsina B, Martínez-Montes ÁM, Ter Laak M, Ziegler CG, Timmers H, Eisenhofer G, Robledo M, Pietzsch J. Targeting Cyclooxygenase-2 in Pheochromocytoma and Paraganglioma: Focus on Genetic Background. Cancers (Basel). 2019 May 28;11(6). pii: E743.

Bechmann N, Poser I, Seifert V, Greunke C, Ullrich M, Qin N, Walch A, Peitzsch M, Robledo M, Pacak K, Pietzsch J, Richter S, Eisenhofer G. Impact of Extrinsic and Intrinsic Hypoxia on Catecholamine Biosynthesis in Absence or Presence of Hif2α in Pheochromocytoma Cells. Cancers (Basel). 2019 Apr 28;11(5). pii: E594.

Seifert V, Liers J, Kniess T, Richter S, Bechmann N, Feldmann A, Bachmann M, Eisenhofer G, Pietzsch J, Ullrich M. Fluorescent mouse pheochromocytoma spheroids expressing hypoxia-inducible factor 2 alpha: Morphologic and radiopharmacologic characterization. J Cell Biotechnol. 2019;5:135-151.

Richter S, Gieldon L, Pang Y, Peitzsch M, Huynh T, Leton R, Viana B, Ercolino T, Mangelis A, Rapizzi E, Menschikowski M, Aust D, Kroiss M, Beuschlein F, Gudziol V, Timmers HJ, Lenders J, Mannelli M, Cascon A, Pacak K, Robledo M, Eisenhofer G, Klink B. Metabolome-guided genomics to identify pathogenic variants in isocitrate dehydrogenase, fumarate hydratase, and succinate dehydrogenase genes in pheochromocytoma and paraganglioma. Genet Med. 2019 Mar;21(3):705-717.

Richter S, D’Antongiovanni V, Martinelli S, Bechmann N, Riverso M, Poitz DM, Pacak K, Eisenhofer G, Mannelli M, Rapizzi E. Primary fibroblast co-culture stimulates growth and metabolism in Sdhb-impaired mouse pheochromocytoma MTT cells. Cell Tissue Res. 2018 Dec;374(3):473-485.

Ullrich M, Liers J, Peitzsch M, Feldmann A, Bergmann R, Sommer U, Richter S, Bornstein SR, Bachmann M, Eisenhofer G, Ziegler CG, Pietzsch J. Strain-specific metastatic phenotypes in pheochromocytoma allograft mice. Endocr Relat Cancer. 2018 Oct 5;25(12):993-1004.