Dr. Susan Richter
Susan.richter[at]uniklinikum-dresden.de
Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin,
Uniklinikum Carl Gustav Carus,
Technische Universität Dresden

Prof. Dr. rer. medic. habil. Jens Pietzsch
j.pietzsch[at]hzdr.de
Abteilung für Radiopharmazeutische und Chemische Biologie,
Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung,
Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR)
und Fakultät Chemie und Lebensmittelchemie,
Bereich Mathematik und Naturwissenschaften,
Technische Universität Dresden und Chemische Biologie,
Helmholtz- Zentrums Dresden Rossendorf (HZDR)

PD Dr. rer. nat. habil. Christian G. Ziegler
Christian.ziegler[at]uniklinikum-dresden.de
Molekulare Endokrinologie,
Medizinische Fakultät der Universität Dresden,
Technische Universität Dresden

Beteiligte Wissenschaftler:

Martin Ullrich – Postdoc
Christin Neuber – Postdoc
Markus Laube – Postdoc

Projektbeschreibung:

Ziel des Projekts B10 ist die Etablierung neuer Therapiemöglichkeiten für metastatische Phäochromozytome und Paragangliome (PPGLs). Dabei handelt es sich um seltene hormonproduzierende Tumore der Nebenniere, für die es derzeit keine effektive Standardtherapie gibt. Metastatische PPGLs werden oft durch deletäre Mutationen im Succinatdehydrogenase B-Gen (SDHB) verursacht und sind durch eine erhöhte Expression des Hypoxie-induzierten Faktors 2α (HIF2α) charakterisiert. Während des Projektes werden genetisch veränderte Maus-Phäochromozytom-Zelllinien erzeugt, bei denen HIF2α überexprimiert und SDHB inaktiviert ist. Diese Zellmodelle werden anschließend für In-vitro- und In-vivo-Tests von potenziellen Therapeutika verwendet. Das Ziel besteht darin, Inhibitoren zu identifizieren, die in Kombination mit einer Peptidrezeptor-vermittelten 177Lu-DOTATATE-Endoradiotherapie wirken und durch adjuvante und/oder radiosensibilisierende Effekte die Heilungschancen der Patienten erhöhen.

Unterstützende radiosensibilisierende Therapie von metastatischen Chromaffinzell- Tumoren fokussiert auf SDHB/HIF2α-vermittelte Stoffwechselwege in Kombination mit 177Lu-DOTATATE

(I) Herstellung und Charakterisierung von murinen Phäochromozytom-Zelllinien, die humane Phäochromozytome und Paragangliome mit HIF2α-Aktivierung und SDH-Funktionsverlust nachbilden.

(II) Entwicklung von PPGL-Allotransplantationsmodellen in Mäusen für die Evaluierung von potenziellen Therapeutika in vivo.

(III) Identifizierung von potenziellen bifunktionellen chemo- und/oder radiosensibilisierenden Therapeutika zur Behandlung von PPGLs mit HIF2α-Aktivierung und SDH-Funktionsverlust.

PhD/MD- Arbeit:

Evaluierung von adjuvanten radiosensibilisierenden Behandlungsstrategien in Kombination mit 177Lu-DOTATATE in murinen Allotransplantationsmodellen metastasierender Phäochromozytome und Paragangliome (Verena Seifert, 2017-2021)

Publikationen:

2023

Bachmann LM, Hanl M, Feller F, Sinatra L, Schöler A, Pietzsch J, Laube M, Hansen FK. (2023) Solid-phase parallel synthesis of dual histone deacetylase-cyclooxygenase inhibitors. Molecules. 28:1061. DOI 10.3390/molecules28031061.

Brandt F, Ullrich M., Wodtke J, Kopka K, Bachmann M, Löser R, Pietzsch J, Pietzsch HJ, Wodtke R. (2023) Enzymatic characterization of 64Cu-labeled neprilysin substrates and their application for modulating the renal clearance of targeted radiopharmaceuticals. J Med Chem. 66:516-537. DOI 10.1021/acs.jmedchem.2c01472.

Ullrich M, Richter S, Liers J, Drukewitz S, Friedemann M, Kotzerke J, Ziegler CG, Nölting S, Kopka K, Pietzsch J. (2023) Epigenetic drugs in somatostatin type 2 receptor radionuclide 2 theranostics and radiation transcriptomics in mouse pheochromocytoma models. Theranostics 13:278-294. DOI 10.7150/thno.77918.

2022

Brandt F, Ullrich M, Seifert V, Haase-Kohn C, Richter S, Kniess T, Pietzsch J, Laube M. (2022) Exploring nitric oxide (NO)-releasing celecoxib derivatives as modulators of radioresponse in pheochromocytoma cells. Molecules. 27:6587. DOI 10.3390/molecules27196587

Cieslik P, Kubeil M, Zarschler K, Ullrich M, Brandt F, Anger K, Wadepohl H, Kopka K, Bachmann M, Pietzsch J, Stephan H, Comba P. (2022) Towards personalized medicine: one chelator for imaging and therapy with lutetium-177 and actinium-225. J Am Chem Soc. 144:21555-21567. DOI 10.1021/jacs.2c08438.

Latic N, Peitzsch M, Zupcic A, Pietzsch J, Erben RG (2022) Long-term excessive dietary phosphate increases arterial blood pressure, activates the renin-angiotensin-aldosteron system, and stimulates sympathetic tone in mice. Biomedicines. 10:2510. DOI 10.3390/biomedicines10102510

Ziegler CG, Riediger C, Gruber M, Kunath C, Ullrich M, Pietzsch J, Nölting S, Siepmann T, Bornstein SR, Remde H, Constantinescu G (2022) Case report: Incidentally discovered case of pheochromocytoma as a cause of long COVID-19 syndrome. Front Endocrinol.13:967995. DOI 10.3389/fendo.2022.967995

Wang K, Schütze I, Gulde S, Bechmann N, Richter S, Helm J, Lauseker M, Maurer J, Reul A, Spöttl G, Klink B, William D, Knösel T, Friemel J, Bihl M, Weber A, Fankhauser M, Schober L, Vetter D, Broglie Däppen M, Ziegler CG, Ullrich M, Pietzsch J, Bornstein SR, Lottspeich C, Kroiß M, Fassnacht M, Wenter V, Ladurner R, Hantel C, Reincke M, Eisenhofer G, Grossman AB, Pacak K, Beuschlein F, Auernhammer CJ, Pellegata N, Nölting S. (2022) Personalized drug testing in human pheochromocytoma/paraganglioma primary cultures. Endocrine-Related Cancer 29:285-306        . DOI 10.1530/ERC-21-0355.

Brandt F, Ullrich M, Laube M, Kopka K, Bachmann M, Löser R, Pietzsch J, Pietzsch HJ, van den Hoff J, Wodtke R. (2022) “Clickable” albumin binders for modulating the tumor uptake of targeted radiopharmaceuticals. J Med Chem. 65:710-733. DOI 10.1021/acs.jmedchem.1c01791

Bechmann N, Calsina B, Richter S, Pietzsch J. (2022) Therapeutic potential of nitric oxide releasing selective estrogen receptor modulators (NO-SERMs) in malignant melanoma. J Investig Dermatol. 142:2217-2227. DOI 10.1016/j.jid.2021.12.028

2021

Seifert V, Richter S, Bechmann N, Bachmann M, Ziegler CG, Pietzsch J, Ullrich M. (2021) HIF2alpha-associated pseudohypoxia promotes radioresistance in pheochromocytoma: insights from 3D models. Cancers (Basel). 13:385. DOI 10.3390/cancers13030385.

2020

Bechmann N, Moskopp ML, Ullrich M, Calsina B, Wallace PW, Richter S, Friedemann M, Langton K, Fliedner SMJ, Timmers HJLM, Nölting S, Beuschlein F, Fassnacht M, Preijbisz A, Pacak K, Ghayee HK, Bornstein SR, Dieterich P, Pietzsch J, Wielockx B, Robledo M, Qin N, Eisenhofer G. (2020) HIF2α supports pro-metastatic behavior in pheochromocytomas/paragangliomas. Endocrine-Related Cancer 27:625-640. DOI 10.1530/ERC-20-0205.

Wallace PW, Conrad C, Brückmann S, Pang Y, Caleiras E, Murakami M, Korpershoek E, Zhuang Z, Rapizzi E, Kroiss M, Gudziol V, Timmers HJLM, Mannelli M, Pietzsch J, Beuschlein F, Pacak K, Robledo M, Klink B, Peitzsch M, Gill AJ, Tischler AS, de Krijger RR, Papathomas T, Aust D, Eisenhofer G, Richter S. (2020) Metabolomics, machine learning and immunohistochemistry to predict succinate dehydrogenase mutational status in phaeochromocytomas and paragangliomas. J. Pathol. 251:378-387. DOI 10.1002/path.5472.

Laube M, Gassner C, Neuber C, Wodtke R, Ullrich M, Köckerling M, Löser R, Kopka K, Kniess T, Hey-Hawkins E, Pietzsch J. (2020) Synthesis and radiopharmacological evaluation of 18F-labeled celecoxib derivatives with focus on metabolic stability. RSC Advances. 10:38601-38611. DOI 10.1039/D0RA04494F.

Doctor A, Seifert S, Ullrich M, Hauser S, Pietzsch J. (2020) Three-dimensional cell culture systems in radiopharmaceutical cancer research. Cancers (Basel). 12:2765. DOI 10.3390/cancers12102765.

2019

Bechmann N, Poser I, Seifert V, Greunke C, Ullrich M, Qin N, Walch A, Peitzsch M, Robledo M, Pacak K, Pietzsch J, Richter S, Eisenhofer G. (2019) Impact of extrinsic and intrinsic hypoxia on catecholamine biosynthesis in absence or presence of Hif2α in pheochromocytoma cells. Cancers (Basel) 11:594. DOI 10.3390/cancers11050594.

Nölting S, Ullrich M, Pietzsch J, Ziegler CG, Eisenhofer G, Grossman, Pacak K. (2019) Current management of pheochromocytoma/paraganglioma: A guide for the practicing clinician in the era of precision medicine. Cancers (Basel). 11:1505. DOI 10.3390/cancers11101505.

Sinnes JP, Nagel J, Waldron BP, Maina T, Nock BA, Bergmann, RK, Ullrich M, Pietzsch J, Bachmann M, Baum RP, Rösch F. (2019) Instant kit preparation of 68Ga-radiopharmaceuticals via the hybrid chelator DATA: clinical translation of [68Ga]Ga-DATA-TOC. EJNMMI Res. 9:48. DOI 10.1186/s13550-019-0516-7.

Seifert V, Liers J, Kniess T, Richter S, Bechmann N, Feldmann A, Bachmann M, Eisenhofer G, Pietzsch J, Ullrich M. (2019) Fluorescent mouse pheochromocytoma spheroids expressing hypoxia-inducible factor 2 alpha: morphologic and radiopharmacologic characterization. J Cell Biotechnol. 5:135-151. DOI 10.3233/JCB-199005.

Bechmann N, Kniess T, Pietzsch J. (2019) Nitric oxide-releasing selective estrogen receptor modulators (NO-SERMs): a bifunctional approach to improve the therapeutic index. J Med Chem. 62:6525-6539. DOI 10.1021/acs.jmedchem.9b00171.

Ullrich M, Richter S, Seifert V, Hauser S, Calsina B, Martínez-Montes AM, ter Laak M, Ziegler CG, Timmers H, Eisenhofer G, Robledo M, Pietzsch J. (2019) Targeting cyclooxygenase-2 in pheochromocytoma and paraganglioma: focus on genetic background. Cancers (Basel) 11:743. DOI 10.3390/cancers11060743.

2018

Ullrich M, Liers J, Peitzsch M, Feldmann A, Bergmann R, Sommer U, Richter S, Bornstein SR, Bachmann M, Eisenhofer G, Ziegler CG, Pietzsch J. (2018) Strain-specific metastatic phenotypes in pheochromocytoma