Projekt B12

HIF-MYC/MAX-Signalweg in Katecholamin produzierenden Tumoren, die von der Neuralleiste abstammen: Identifizierung eines metabolischen Fingerabdrucks im Zusammenhang mit der Aggressivität des Tumors

Prof. Dr. Graeme Eisenhofer
graeme.eisenhofer[at]uniklinikum-dresden.de

Department of Internal Medicine III & Institute for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Endocrinology, University Hospital Carl Gustav Carus Dresden, Technische Universität Dresden

Dr. rer. nat. Nicole Bechmann
Nicole.bechmann[at]uniklinikum-dresden.de

Department of Internal Medicine III & Institute for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Hospital Carl Gustav Carus Dresden, Technische Universität Dresden

Projektbeschreibung:

Von der Neuralleiste abgeleitete Katecholamin-produzierende Tumoren (NCCP) wie Neuroblastome, Phäochromozytome und Paragangliome (PPGL) zeichnen sich durch eine variable Tumoraggressivität aus; die dieser Variabilität zugrunde liegenden Mechanismen sind noch weitgehend unklar. Wir konnten zeigen, dass HIF2α eine grundlegende Rolle bei der Bestimmung des phänotypischen Schicksals von PPGL spielt, einschließlich des Potenzials für metastatisches Verhalten. HIF2α scheint auch an der Bestimmung der phänotypischen Reife und Aggressivität von Neuroblastomen beteiligt zu sein, was auf einige Gemeinsamkeiten zwischen NCCP-Tumoren hindeutet. Diese Ergebnisse bilden die Grundlage für unsere zugrunde liegende Hypothese, dass HIF2α-bezogene Signalwege, an denen der MYC/MAX-Komplex beteiligt ist, direkt mit der Differenzierung und Aggressivität von NCCP-Tumoren verbunden sind. Unser primäres Ziel ist es daher, die Mechanismen zu identifizieren, durch die HIF2α und HIF1α den MYC/MAX-Komplex unterschiedlich beeinflussen, was zu einer unterschiedlichen Aggressivität von NCCP-Tumoren führt. In damit zusammenhängenden Arbeiten wollen wir auch unsere verfügbaren Daten und Patientenproben nutzen, um diagnostische und prognostische Instrumente für das metastatische Verhalten zu entwickeln. Unsere vorhandenen In-vitro-Modelle und Tumormaterialien werden zur Identifizierung unterschiedlicher metabolischer Fingerabdrücke in verschiedenen Subtypen von NCCP-Tumoren verwendet. Diese Daten werden dann für die Krankheitsstratifizierung und für potenzielle gezielte therapeutische Interventionen genutzt. Um unsere Ergebnisse in die klinische Anwendung zu übertragen, werden wir unsere In-vitro-Ergebnisse mit Patientendaten korrelieren, indem wir unsere Datenbanken mit Tumorproben und Flüssigbiopsien sowie die zugehörigen klinischen Daten nutzen. Als Ausgangspunkt werden unsere Metabolomics- und Proteomics-Daten in PPGLs mit den zugrundeliegenden Genmutationen, Katecholamin-Phänotypen und dem metastatischen Krankheitsstatus korreliert. Wir erwarten, dass das vorgeschlagene Projekt zu einer verbesserten Identifizierung aggressiver NCCP-Tumoren beitragen wird. Die Aufklärung der zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen der Krankheitsaggressivität könnte auch zu neuen zielgerichteten Ansätzen für die Behandlung von Patienten mit NCCP-Tumoren anhand von Stoffwechselprofilen führen.

Ziele:

(I) Herstellung funktioneller Verbindungen zwischen Hypoxie-Signalwegen, Tumordifferenzierung und Aggressivität in verschiedenen NCCP-Tumoren.

(II) Untersuchung der Mechanismen unter Beteiligung des MYC/MAX-Komplexes, durch die HIF2α und HIF1α die Aggressivität von NCCP-Tumoren unterschiedlich beeinflussen.

(III) Identifizierung und Etablierung klinischer Prädiktoren und metabolischer Fingerabdrücke im Zusammenhang mit der Aggressivität von NCCP-Tumoren als diagnostische und prognostische Instrumente für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs und der Bösartigkeit.

Publikationen:

Bechmann N, Moskopp ML, Ullrich M, Calsina B, Wallace PW, Richter S, Friedemann M, Langton K, Fliedner SM, Timmers HL, Nölting S, Beuschlein F, Fassnacht M, Preijbisz A, Pacak K, Ghayee HK, Bornstein SR, Dieterich P, Pietzsch J, Wielockx B, Robledo M, Qin N, Eisenhofer G. HIF2α supports pro-metastatic behavior in pseudohypoxic pheochromocytomas/paragangliomas. Endocr Relat Cancer. 2020; doi: 10.1530/ERC-20-0205.

Bechmann N, Poser I, Seifert V, Greunke C, Ullrich M, Qin N, Walch A, Peitzsch M, Robledo M, Pacak K, Pietzsch J, Richter S, Eisenhofer G. Impact of Extrinsic and Intrinsic Hypoxia on Catecholamine Biosynthesis in Absence or Presence of Hif2alpha in Pheochromocytoma Cells. Cancers (Basel). 2019; 11:594. doi: 10.3390/cancers11050594.

Eisenhofer G, Deutschbein T, Constantinescu G, Langton K, Pamporaki C, Calsina B, Monteagudo M, Peitzsch M, Fliedner S, Timmers HJ, Bechmann N, Fankhauser M, Nölting S, Beuschlein F, Stell A, Fassnacht M, Prejbisz A, Lenders JW, Robledo M. Plasma metanephrines and prospective prediction of tumor location, size and mutation type in patients with pheochromocytoma and paraganglioma Clin Chem Lab Med. 2020; doi: 10.1515/cclm-2020-0904.

Jiang J, Zhang J, Pang Y, Bechmann N, Li M, Monteagudo M, Calsina B, Gimenez-Roqueplo AP, Nölting S, Beuschlein F, Fassnacht M, Deutschbein T, …(+16)… Robledo M, Eisenhofer G. Sino-European differences in the genetic landscape and clinical presentation of pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(10):dgaa502.

Bechmann N, Ehrlich H, Eisenhofer G, Ehrlich A, Meschke S, Ziegler CG, Bornstein SR. Anti-Tumorigenic and Anti-Metastatic Activity of the Sponge-Derived Marine Drugs Aeroplysinin-1 and Isofistularin-3 against Pheochromocytoma In Vitro. Mar Drugs. 2018; 16:172. doi: 10.3390/md16050172.

Eisenhofer G, Peitzsch M, Kaden D, Langton K, Mangelis A, Pamporaki C, Masjkur J, Geroula A, Kurlbaum M, Deutschbein T, Beuschlein F, Prejbisz A, Bornstein SR, Lenders JWM. Reference intervals for LC-MS/MS measurements of plasma free, urinary free and urinary acid-hydrolyzed deconjugated normetanephrine, metanephrine and methoxytyramine. Clin Chim Acta. 2019; 490:46-54.

Peitzsch M, Kaden D, Pamporaki C, Langton K, Constantinescu G, Conrad C, Fliedner S, Sinnott RO, Prejbisz A, Darr R, Lenders JWM, Bursztyn M, Eisenhofer G. Overnight/first-morning urine free metanephrines and methoxytyramine for diagnosis of pheochromocytoma and paraganglioma: is this an option? Eur J Endocrinol. 2020; 182:499-509.

Eisenhofer G, Prejbisz A, Peitzsch M, Pamporaki C, Masjkur J, Rogowski-Lehmann N, Langton K, Tsourdi E, Peczkowska M, Fliedner S, Deutschbein T, Megerle F, Timmers H, Sinnott R, Beuschlein F, Fassnacht M, Januszewicz A, Lenders JWM. Biochemical Diagnosis of Chromaffin Cell Tumors in Patients at High and Low Risk of Disease: Plasma versus Urinary Free or Deconjugated O-Methylated Catecholamine Metabolites. Clin Chem. 2018; 64:1646-1656.

Geroula A, Deutschbein T, Langton K, Masjkur J, Pamporaki C, Peitzsch M, Fliedner S, Timmers H, Bornstein SR, Beuschlein F, Stell A, Januszewicz A, Prejbisz A, Fassnacht M, Lenders JW, Eisenhofer G. Pheochromocytoma and paraganglioma: clinical feature-based disease probability in relation to catecholamine biochemistry and reason for disease suspicion. Eur J Endocrinol. 2019; 181:409-420.

Peitzsch M, Butch ER, Lovorn E, Mangelis A, Furman WL, Santana VM, Hero B, Berthold F, Shulkin BL, Huebner A, Eisenhofer G. Biochemical testing for neuroblastoma using plasma free 3-O-methyldopa, 3-methoxytyramine, and normetanephrine. Pediatr Blood Cancer. 2020; 67(2):e28081. doi: 10.1002/pbc.28081.