Evaluation der molekularen Pathogenese der adrenokortikalen Tumore im Kontext der funktionalen Genomforschung

Hauptforscher:innen

Team des Universitätsklinikum und der Universität Würzburg
Dr. Barbara Altieri (DFG finanzierte Post-doc)
Dr. Panagiota Arampatzi (IZKF finanzierter Post-doc) – CUSM

Team des Max-Delbrück-Zentrum
Dr. Cornelius Fischer (MDC finanzierter Post-doc)
Mr Kerim Secener (DFG-finanzierter PhD Student)

Projektbeschreibung

Nebennierenrindentumore umfassen sowohl gutartige Adenome als auch bösartige Karzinome. Nebennierenadenome können hormonell aktiv oder inaktiv sein. Die seltenen bösartigen Karzinome haben eine schlechte Prognose und es gibt nur wenige Behandlungsoptionen. Trotz kürzlicher Fortschritte bleiben die zugrundeliegenden Pathomechanismen unergründet. Mit Hilfe von Einzelnukleotid-Polymorphismus und Next generation sequencing konnten wir einige Schlüssel-Alterationen identifizieren, welche potentielle Treiber der autonomen Steroid- Ausschüttung und frühen Tumorgenese sein können. Im ersten Teil unseres Projektes werden wir die Nebennierenproben untersuchen, in welchen keine „Treiber-Mutation“ identifiziert werden konnte. Unser Ziel ist es noch unentdeckte genetische Variationen zu entdecken und ihre Verbindungen zur veränderten Gen- Expression und Phänotyp zu ergründen. Im zweiten Teil schließt sich die molekulare Analyse von sowohl Proben der gesunden Nebenniere, als auch von Proben der Tumore an. Dies erlaubt uns einen neuen Einblick in die zellulären Subpopulationen und die molekulare Heterogenität der Tumore. Aufgrund dessen erhalten wir ein besseres Verständnis für die autonome Steroid- Ausschüttung und frühe Tumorgenese, welches uns bei der Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze hilfreich sein wird.

Ziele

(I) Arbeitspaket 1: Erlangen einer kombinierten genetischen und molekularen Landkarte der Nebennierenrindentumore. 

(II) Arbeitspaket 2: Die Validierung und Charakterisierung der relevantesten molekularen Ereignisse, welche in (I) identifiziert wurden, durch die Überprüfung vieler Proben und die Durchführung von spezifischen in vitro Experimenten. 

(III) Arbeitspaket 3: Die Ausführung von Einzelzell-RNA- Sequenz- Analyse in sowohl Proben der normalen Nebenniere, als auch von Proben der Tumoren, um die molekularen Veränderungen auf Einzelzell- Ebene zu untersuchen und so neue Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Nebenniere zu erhalten.

(IV) Arbeitspaket 4: Die Einzelzellanalyse von spezifischen Genen und Proteinen, identifiziert in (III), welche mit Erkrankungen der Nebenniere in Verbindung stehen.

Publikationen

Lippert J, Appenzeller S, Liang R, Sbiera S, Kircher S, Altieri B, Nanda I, Weigand I, Gehrig A, Steinhauer S, Riemens RJM, Rosenwald A, Mueller CR, Kroiss M, Rost S, Fassnacht M, Ronchi CL. 
„Targeted molecular analysis in adrenocortical carcinomas: a strategy towards improved personalized prognostication.“
J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:4511-4523 (IF 6.3)

PhD/MD-Arbeit

Mr Kerim Secener (DFG-finanzierter PhD Student)           – Beginn: Januar 2019