Projekt C07

Erzeugung menschlicher Steroid-produzierender Zellen aus pluripotenten Stammzellen

Gerard Ruiz-Babot, PhD                               
Gerard.Ruiz-Babot(at)uniklinikum-dresden.de
Medizinische Klinik und Polyklinik III
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

Beteiligte Wissenschaftler:

Maria Malyukov – Veterinär Medizinerin

Technische Mitarbeiter*innen

Linda Friedrich – MTA

Uta Lehnert – MTA

Projekt Beschreibung:

Die vorgeschlagene Forschung zielt darauf ab, hormonproduzierende Zellen als neuartige und alternative Behandlung für Patienten mit Nebenniereninsuffizienz zu erzeugen. Die Methodik besteht darin, steroidogene Zellen, die aus humanen pluripotenten Stammzellen (hPSCs) differenziert wurden, in Nagetier-In-vivo-Modellen der Nebenniereninsuffizienz zu testen. Aktuelle Protokolle ermöglichen die Generierung von Steroid-produzierenden Zellen aus hPSCs nach Überexpression des Transkriptionsfaktors Steroidogener Faktor 1 (SF1) unter Verwendung lentiviraler Partikel. Um die ACTH-Reaktionsfähigkeit zu erhöhen, überexprimieren diese Zellen auch den ACTH-Rezeptor/Co-Rezeptor (MC2R/MRAP). Die daraus resultierenden Zellen, die als „human induced Steroidogenic Cells“ (hiSCs) bezeichnet werden, produzieren Cortisol und reagieren auf ACTH. hiSCs werden direkt unter die Nierenkapsel implantiert oder zunächst in, an der TU Dresden entwickelte, immunisolierende Geräte eingekapselt. Ziel ist es, die Fähigkeit zur Wiederherstellung der Nebennierensteroidspiegel und zur Umkehrung der Nebenniereninsuffizienz in einem präklinischen Umfeld zu bewerten, was zu einem Schritt nach vorn in Richtung Zelltherapien für Patienten mit Nebenniereninsuffizienz führt.

Ziele

(I) Optimierung von In-vitro-Zellkulturbedingungen zur Verbesserung der Funktionalität von hiSCs

(II) Zelltransplantation von hiSCs in Nagetiermodelle der Nebenniereninsuffizienz.

(III) Test von immunisolierenden Geräte.

PhD/MD-Thesis:

Awards:

2020           

IFCAH funding renewal. Value of the award: €100.000.

Funding organization: International Fund for Congenital Adrenal Hyperplasia (IFCAH).

2020

Privat funding Mr. Mark Quinlivan: €115.725.

2019

Marie Curie Individual Global Fellowship. Value of the award €239.860 

Funding organization: European Commission

2018

IFCAH funding 2018. Value of the award: €150.000.

Funding organization: International Fund for Congenital Adrenal Hyperplasia (IFCAH).

Publikationen:

Bornstein SR, Malyukov M, Heller C, Ziegler CG, Ruiz-Babot G, Schedl A, Ludwig B, Steenblock C. New Horizons: Novel Adrenal Regenerative Therapies. 2020 J Clin Endocrinol Metab.

Mariniello K, Ruiz-Babot G, McGaugh EC, Nicholson JG, Gualtieri A, Gaston-Massuet C, Nostro MC, Guasti L. Stem Cells, Self-Renewal, and Lineage Commitment in the Endocrine System. 2019 Front Endocrinol (Lausanne).

Bornstein SRSteenblock CChrousos GPSchally AVBeuschlein FKline GKrone NPLicinio JWong MLUllmann ERuiz-Babot GBoehm BOBehrens ABrennand ASantambrogio ABerger IWerdermann MSancho RLinkermann ALenders JWEisenhofer GAndoniadou CL. Stress-inducible-stem cells: a new view on endocrine, metabolic and mental disease? 2018 Mol Psychiatry

Balyura M, Gelfgat E, Steenblock C, Androutsellis-Theotokis A, Ruiz-Babot G, Guasti L, Werdermann M, Ludwig B, Bornstein T, Schally AV, Brennand A, Bornstein SR.  Expression of progenitor markers is associated with the functionality of a bioartificial adrenal cortex. 2018 PLOS One

Ruiz-Babot G, Balyura M, Hadjidemetriou I, Ajodha SJ, Tylor DR, Ghataore L, Taylor NF, Schubert U, Ziegler CG, Storr HL, Druce MR, Gevers EF, Drake WM, Srirangalingam U, Conway GS, King PJ, Metherell LA, Bornstein SR, Guasti L. Modeling congenital adrenal hyperplasia and testing interventions for adrenal insufficiency using donor- specific reprogrammed cells. 2018 Cell Reports

Poliandri A, Miller D, Howard S, Nobles M, Ruiz-Babot G, Harmer S, Tinker A, McKay T, Guasti L, Dunkel L. Generation of kisspeptin-responsive GnRH neurons from human pluripotent stem cells. 2017 Mol Cell Endocrinol.

Ruiz-Babot G, Hadjidemetriou I, King PJ, Guasti L. New directions for the treatment of adrenal insufficiency. 2015 Front Endocrinol (Lausanne). Review.